糸状菌二次代謝物生合成機構の解析とその応用

加藤 直樹
研究員
加藤 直樹

fumitremorgin 天然物の不斉中心に富んだ非常に複雑な構造は、それらが示す強力かつ選択的な生物活性と密接な関係があることが多い。PKSやNRPSといった天然物の骨格を形成する巨大酵素から放出される生合成中間体は、様々な修飾酵素の作用によりさらに複雑な構造に導かれる。それら生合成酵素の反応機構の理解は、天然物の構造多様性を拡張する上で重要である。

ユニークな化学構造とそれに付随する有用な生物活性を有する糸状菌代謝物を対象に、生産株より生合成遺伝子クラスターを同定し、遺伝学的、生化学的解析から、特徴的な構造形成を担う生合成酵素の同定に取り組んでいる。得られた知見を基に目的化合物の選択的高生産、および構造多様化へと展開したい。

リベロマイシン生合成機構の解明と新規類縁化合物の創製

高橋 俊二
ユニットリーダー
高橋 俊二

Streptomyces reveromyceticus 放線菌は二次代謝産物の宝庫であり、医薬品や生命現象を解明するバイオプローブなど多くの化合物を生産する。近年、数種の放線菌のゲノム解析が行われ、二次代謝物生産に関わると予想される多数の生合成遺伝子クラスターが見出されている。クラスター中には、相同性検索による機能推定が困難な遺伝子群が存在し、これらの解明はポストゲノム時代の重要課題である。これまでに、骨粗鬆症治療薬として開発が期待されているリベロマイシンAを生産する放線菌 (Streptomyces reveromyceticus)のゲノム配列解析と遺伝子機能アノテーションを進め、機能未知遺伝子群を含む全長約90 kbのリベロマイシン生合成遺伝子クラスターを同定している。
Reveromycin A 本研究では、リベロマイシン生合成遺伝子クラスターに存在する新規ポリケチド修飾酵素群の機能を解明し、創薬シーズ開発にむけた新規誘導体の創製を目指す。本研究の特色は、有機化学的には困難だが、酵素的には容易な反応に着目した点である。
具体的には、リベロマイシン生産菌固有の新規生合成酵素群に着目し、その反応機構を解明することによりリベロマイシン構造多様化を行なう。ポリケチド修飾酵素群の基礎的な反応機能の解明とその利用は、医薬シーズの拡充、バイオプローブ創出など幅広い分野に貢献すると考えられる。